История итальянской автомобильной марки Isotta-Fraschini началась 27 января 1900 года, когда Цезарь Изотта и Винченцо Фраскини основали в Милане небольшую фирму Societa Milanese Automobili Isotta, Fraschini & C.
Она занималась импортом, продажей и ремонтом автомобилей. Набравшись необходимого опыта, компаньоны решили сменить вид деятельности и в 1904 году основали новую компанию Fabrica Automobili Isotta-Fraschini. Первое время фабрика занималась сборкой автомобилей Renault, а затем начала выпуск машин под собственной маркой. В 1907 году Isotta-Fraschini объединилась с фирмой Lorraine-Dietrich.
Автомобили Isotta-Fraschini успешно выступали в различных гонках. Одной из составляющих успеха были различного рода инновационные конструктивные решения. Например, уже в 1909 году на машине применили тормоза на всех колесах. А в 1924 году на модели Type D установили один из первых в Европе 8-цилиндровый мотор.
Среди покупателей Isotta-Fraschini были многие состоятельные и известные люди того времени, например, кинозвезды Клара Боу и Рудольфо Валентино. Экономический кризис 30-х и начавшаяся война привели к тому, что последний автомобиль марки увидел свет в 1949 году. Завод был переоборудован для выпуска моторов. Сегодня компания Isotta Fraschini Motori SpA входит в промышленную группу Fincantieri group.